Со времен Devil May Cry 3 игровой процесс изменился не сильно. Главным отличием четвёртой части от третьей является, разумеется, смена главного героя. В то время, как Данте делал упор на использование различных боевых стилей, Неро полагается на свое оружие и свою демоническую руку, так называемый Devil Bringer.
Темп игры несколько снизился, что было исправлено в PC-версии игры с появлением Турбо-режима.
По жанру DMC4 все ещё является слешером, а весь игровой процесс завязан на стильной и быстрой расправе над врагами. Как и в предыдущих частях игры, во время боя на экране появляется так называемая шкала стиля, измеряющая «стильность» действий игрока. Чем выше эта шкала, тем больше очков получит игрок в конце миссии. Как и раньше, низшей планкой стильности является буква «D»(Deadly), а высшей — «SSS»(Smokin' Sick Style).
Отличие от третьей части заключается в том, что теперь Красные Сферы (англ. Red Orbs) тратятся исключительно на покупку предметов. Покупка новых приемов потребует от игрока Гордых Душ (англ. Proud Souls), количество которых зависит от нескольких факторов: сколько игрок нашёл спрятанных Красных Сфер, время прохождения миссии, получил ли игрок урон в течение миссии (если игрок смог избежать урона за всю миссию, финальная оценка сильно возрастет), среднее арифметическое от очков стиля, которые смог выбить игрок (чем выше шкала стиля, тем больше очков стиля получает игрок от каждого удара, нанесенного врагу). Так же новшеством является то, что при покупке одного нового приема, все остальные приемы несколько дорожают.
Изменилась и система оценки миссии. Теперь общая оценка выводится по семибальной шкале: «D» (англ. Deadly - Смертельно), «C» (англ. Carnage - Резня), «B» (англ. Brutal - Брутально), «A» (англ. Atomic - Атомно), «S» (англ. Smokin' - Дал закурить), <<SS>>, а также <<SSS>>>. Общая оценка — все ещё среднее арифметическое от меньших факторов, но их состав тоже изменился. Кое-что осталось без изменения, например, время выполнения миссии, найденные шары и очки стиля, а остальные факторы стали так называемыми «бонусами», то есть, их наличие необязательно, но если они присутствуют, то они влияют на общую оценку. Такими «бонусами» стали: выполнение миссии без единого удара/выполнение миссии с большим количеством смертей, использование/не использование функции «продолжение», использование/не использование предметов. После прохождения игры на сложности Dante Must Die открывался так называемый Супер-Персонаж, который может включать D.T. (англ. Devil Trigger — зд. Превращение в демона) и использовать его неограниченное время. Использование Супер-Персонажа в игре сильно понижало рейтинг миссии.
